Wpływ czynników genetycznych na działanie leków

Farmakogenetyka - pojęcie stosowane często zamiennie z terminem farmakogenomika. Jest to dział farmakologii klinicznej zajmujący się:

• wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie.
• –nadmierne działanie leku (zmniejszenie biotransformacji)
• –niedostatecznego lub nieobserwowalnego działania leku (zwiększenie biotransformacji)
• –wystąpienie toksycznych i innych działań niepożądanych
• –związkiem z występowaniem pewnych chorób (np. nowotworów) związanych ze stosowaniem leku

Mutacje odpowiedzialne za efekty niepożądane dotyczą często białek enzymatycznych biorących udział w biotransformacji leku lub pośredniczących w jego działaniu (białka receptorowe). Podstawowe znaczenie w biotransformacji leków ma cytochrom P450.

Tego typu defekty genetyczne nie powodują żadnych objawów, dopóki danej substancji leczniczej nie zastosuje się u osoby obciążonej.

Celem farmakogenetyki jest ocena wpływu czynników genetycznych na przebieg terapii i występowanie objawów ubocznych, analizy genów kandydujących, które związane są z farmakoki-netycznym i farmakodynamicznym mechanizmem działania leków.

Badania farmakogenomiczne: Dotyczą badania całego genomu, tj. badania polimorfizmu genów, badania ekspresji genów oraz badania proteomu w odniesieniu do efektu terapeutycznego leku. Zakłada się, że w przyszłości wyniki badań farmakogenomicznych pozwolą przewidzieć ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych oraz skuteczność leków.

Badania farmakogenetyczne antydepresantów

Przedmiotem badań farmakogenetycznych leków przeciwdepresyjnych jest najczęściej analiza polimorfizmów genów związanych z neuroprzekaźnictwem serotoninergicznym i noradrenergicznym. Wyniki wielu badań wskazują na związek polimorfizmu genu kodującego transporter serotoniny z efektem leczenia selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny.

ACETYLACJA 

Leki tj. izoniazyd, sulfonamidy, prokainamid, ulegają biotransformacji (przyłączenie do ich cząsteczki kwasu octowego). Proces ten nazywa się acetylowaniem i prowadzi do dezaktywacji leków. 

Wyróżniamy 2 grupy pacjentów pod względem sprawności acetylowania : 

• U szybko acetylujących podanie przeciętnej dawki INH (izoniazyd - lek przeciwgruźliczy) - nie wywiera działania leczniczego. 

• U wolno acetylujących - może powodować kumulację leku i zatrucie (np. zapalenie wielonerwowe po stosowaniu izoniazydu występuje prawie 4-krotnie częściej u wolnych acetylatorów).

U przedstawicieli rasy białej jest po ok. 50% szybko- i wolno-acetylujących. U Japończyków i Eskimosów przeważają wolno-acetylujący.

DZIEDZICZNE ENZYMOPATIE:

• Genetycznie uwarunkowana jest również nadwrażliwość na sukcynylocholinę - lek zwiotczający mięśnie prążkowane stosowany w chirurgii. Przyczyną nadwrażliwości jest dziedziczna enzymopatia dotycząca osoczowej acetylocholinoesterazy. U ludzi z tą enzymopatią prawidłowa dawka sukcynylocholiny może spowodować długotrwały bezdech, prowadzący niekiedy nawet do śmierci. 
• Znane jest wiele dziedzicznych enzymopatii warunkujących nieprawidłowe reagowanie na różne leki - np. hemoliza krwinek czerwonych na podawanie właściwych dawek takich leków jak np. sulfonamidy, chloramfenikol, niektóre leki przeciwgrzybicze, nitrogliceryna i wiele innych.

Genotypowo zdeterminowana jest także reaktywność na leki działające na autonomiczny układ nerwowy. Leki adrenergiczne (pobudzające zakończenia układu współczulnego) działają znaczenie silniej na ludzi rasy białej niż na ludzi rasy czarnej.

KINETYKA LEKÓW A OTYŁOŚĆ:

• Nadmiar tkanki tłuszczowej może wpływać na parametry kinetyki leków, stosowanych u ludzi otyłych, przez zmianę wielkości ich dystrybucji, szybkości metabolizmu i wydalania. 
• Na podstawie licznych badań kinetyki leków w otyłości wykazano, że całkowita masa ciała (TBW) nie zawsze jest właściwym wskaźnikiem, na podstawie którego ustala się dawki leków.

Komórki tkanki tłuszczowej zawierają głównie tłuszcz, w samej tkance jednak jest obecny płyn międzykomórkowy, w którym mogą również rozmieszczać się leki. Wpływ nadmiaru tkanki tłuszczowej na objętość dystrybucji leku zależy także od ilości leku wiązanego przez samą tkankę. Jeśli lek wykazuje duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej (lek lipofilny) i jest mocno przez nią wiązany, to duża jego ilość kumuluje się i istotnie zwiększa się jego objętość dystrybucji. 

U śmiertelnie otyłych osób zwiększa się więc objętość dystrybucji leku, ponieważ jej wielkość zależy zarówno od ilości krwi krążącej, wielkości organów wewnętrznych, jak i od stopnia wiązania leku z białkami krwi i receptorami w narządach.

Przykładami leków o charakterze lipofilnym są diazepam, werapamil, karbamazepina. Paradoksalnie, również objętość dystrybucji niektórych leków o charakterze polarnym, dobrze rozpuszczalnych w wodzie, o słabym powinowactwie do tkanki tłuszczowej, może ulec zwiększeniu u osoby otyłej. 

Przyczyną zmian objętości dystrybucji u osób otyłych tej grupy leków jest obecność w organizmie dodatkowej ilości płynu międzykomórkowego zgromadzonego w tkance tłuszczowej.

Inne przykłady wpływu czynników genetycznych na działanie leków:

• Kolejny przykład dotyczy małej skuteczności leków wpływających na transmisję cholinergiczną w mózgu w chorobie Alzheimera. Dzięki badaniom genetycznym wiadomo, że niektórzy chorzy z genem dla apolipoproteiny E są mało podatni na leczenia takryną. Ci pacjenci powinni być leczeni inaczej.

• Inny przykład: u niektórych chorych z hipercholesterolemią podawanie statyn jest nieskuteczne i wynika to ze zidentyfikowanego defektu genetycznego współistniejącego z chorobą.

Leki oparte na genomice

Ruszyła już produkcja leków oparta na genomice. Amerykański Federalny Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zaaprobował aż 50 nowych leków, których działanie jest zgodne z wynikami badań genetycznych. Nie chodzi tu tylko o leki będące produktami ludzkich rekombinowanych genów lub o samą "czystą" terapię genową (zastępowanie zmutowanego genu "zdrowym" albo wprowadzanie genu fałszującego, hamującego jakąś patologiczną czynność), lecz o takie leki, których działanie oparto na rezultatach badań nad wpływem genów na określone struktury i mechanizmy wewnątrz-cytoplazmatyczne i błonowe.